रेमडेसिविर: सक्रिय औषधीय घटक के संश्लेषण की प्रक्रिया के विकास में प्रगति — फार्मनेट न्यूज़

रिमेगेपैंट दुनिया की एकमात्र सीजीआरपी रिसेप्टर विरोधी दवा है जो पेटेंटकृत मौखिक रूप से विघटित होने वाली टैबलेट तकनीक का उपयोग करती है और यह दुनिया की पहली दवा है जिसका उपयोग तीव्र माइग्रेन के हमलों के उपचार और रोकथाम दोनों के लिए किया जा सकता है।
27 फरवरी, 2020 को, अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) ने नूरटेक® ओडीटी ब्रांड नाम के तहत रेमडेसिविर पैनिकोल सल्फेट टैबलेट के विपणन को मंजूरी दी।
आज तक, सक्रिय फार्मास्युटिकल घटक रेमेपिराइड के मुख्य सिंथेटिक मार्ग मूल निर्माता, ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब द्वारा प्रकट किए गए दो मार्ग हैं, जो (6S,9R)-6-(2,3-डिफ्लोरोफेनिल)-6,7,8,9-टेट्राहाइड्रो-9-[[ट्राइसोप्रोपिलसिलिल]ऑक्सी]-5H- का उपयोग करते हैं।साइक्लोहेप्टाट्रिएनपाइरिडिन-5-वन (यौगिक 1) प्रारंभिक सामग्री के रूप में।
मार्ग 1: रेमेगापैन को छह चरणों वाली अभिक्रिया के माध्यम से तैयार किया जाता है, जिसमें अन्य बातों के अलावा, निम्नलिखित शामिल हैं: सोडियम बोरोहाइड्राइड के साथ कीटोन समूह का अपचयन, ट्राइफेनिलफॉस्फीन और एन-क्लोरोसक्सिनिमाइड के साथ हाइड्रॉक्सिल समूह का क्लोरीनीकरण, सोडियम एजाइड के साथ क्लोरीन परमाणु का प्रतिस्थापन, टेट्राब्यूटाइलअमोनियम फ्लोराइड के साथ डीसिलिकॉनीकरण, युग्मन, और ट्राइमिथाइलफॉस्फीन के साथ एजाइड समूह का अपचयन। यह मार्ग नीचे दर्शाया गया है (चित्र 3):
मार्ग 2: यौगिक 1 को प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग करते हुए, रेमेपाम को तीन चरणों में संश्लेषित किया जाता है (मुख्य मध्यवर्ती 2a का उत्पादन करने के लिए कार्बन पर टेट्राइसोप्रोपॉक्सीटाइटेनियम, एल्यूमिना और पैलेडियम की एक-चरणीय प्रतिक्रिया, मुख्य मध्यवर्ती 2b का उत्पादन करने के लिए डीप्रोटेक्शन, और युग्मन)। मार्ग नीचे दिखाया गया है (चित्र 4):
संरचनात्मक सूत्र से स्पष्ट है कि सक्रिय औषधि संघटक रेमेगापान अणु में तीन कायरल केंद्र हैं। साइक्लोहेप्टेन के 5-स्थान पर कायरल एमीन का निर्माण सक्रिय औषधि संघटक के उत्पादन को बढ़ाने में एक महत्वपूर्ण चुनौती है। आगे का शोध प्रमुख मध्यवर्ती 2a/2b के संश्लेषण प्रक्रिया में सुधार पर केंद्रित होगा।
पेटेंट CN114957247A प्रमुख मध्यवर्ती 2a/2b तैयार करने की विधि का वर्णन करता है: यौगिक 3a को प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग करके, एक लुईस अभिकर्मक के साथ स्टीरियोसेलेक्टिव रिंग-ओपनिंग अभिक्रिया होती है जिससे यौगिक 3b बनता है, जो फिर सुजुकी अभिक्रिया, सिलनाइजेशन संरक्षण, प्रतिस्थापन और असंरक्षण से गुजरता है जिससे लगभग 54% समग्र उपज में प्रमुख मध्यवर्ती 2b प्राप्त होता है। विधि नीचे दर्शायी गई है (चित्र 5):
पेटेंट CN116768938A प्रमुख मध्यवर्ती 2a को तैयार करने की विधि का वर्णन करता है: कार्बोनिल यौगिक (4a) को प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग करके, मध्यवर्ती 1 को अपचयन, TIPS संरक्षण और 2,3-डिफ्लोरोब्रोमोबेंजीन के साथ अभिक्रिया द्वारा तैयार किया जाता है। मध्यवर्ती 1, Fe₂/EDTA संकुलन उत्प्रेरक की क्रिया के अंतर्गत एक असममित अपचयन-अमीनीकरण अभिक्रिया से गुजरता है और फिर 20% जलीय अमोनिया के साथ अमोनोलिसिस से गुजरकर प्रमुख मध्यवर्ती 2a (चित्र 6a) प्राप्त करता है।
एक अन्य साहित्य में (झेजियांग केमिकल इंडस्ट्री, 2022, 53(8). 13-18.), प्रमुख मध्यवर्ती 2b तैयार करने की विधि का वर्णन किया गया है: यौगिक 2 को कच्चे माल के रूप में उपयोग करके, प्रमुख मध्यवर्ती 2b को Al₃/EDTA उत्प्रेरण के माध्यम से प्राप्त किया जाता है। विधि इस प्रकार है (चित्र 6b):
पेटेंट CN116640811A/CN116083385A प्रमुख मध्यवर्ती 2a/2b तैयार करने की विधि का वर्णन करते हैं: यौगिक 1/2 को प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग करके, प्रमुख काइरल मध्यवर्ती 2a/2b को एक-चरणीय ट्रांसएमिनेज़ अभिक्रिया के माध्यम से सीधे उत्पन्न किया जाता है। इस प्रक्रिया में न केवल संश्लेषण चरण छोटा है, बल्कि प्रमुख मध्यवर्ती 2a/2b की काइरल चयनात्मकता और उपज में भी उल्लेखनीय सुधार होता है। इसके अलावा, यह तैयारी विधि सौम्य अभिक्रिया स्थितियों और सुरक्षित पश्चात-प्रसंस्करण प्रक्रियाओं द्वारा विशेषता प्राप्त है, जो औद्योगिक उत्पादन आवश्यकताओं को पूरा करती है (चित्र 7)।
काइरल अल्कोहल यौगिक 4b प्रमुख काइरल एमीन मध्यवर्ती 2a/2b का अग्रदूत है। वर्तमान में, सार्वजनिक रूप से उपलब्ध संश्लेषणात्मक मार्ग दो श्रेणियों में आते हैं: रासायनिक और कीमोएंजाइमेटिक।
साहित्य में (ऑर्गेनिक लेटर्स, 2012, 14(18): 4938–4941), मूल अध्ययन करने वाली कंपनी ने असममित अपचयन के माध्यम से 4b को संश्लेषित करने का एक मार्ग बताया: डाइमिथाइल 2,3-पाइरिडाइनडिकार्बोक्सिलेट (5a) को प्रारंभिक सामग्री के रूप में उपयोग करते हुए, डाइकमैन चक्रीकरण और डीकार्बोक्सिलेशन प्रतिक्रिया के माध्यम से मध्यवर्ती 4a प्राप्त किया गया, और फिर धातु उत्प्रेरक Rh-(R-बिनैपाइन)(COD)BF₄ का उपयोग करके असममित अपचयन के माध्यम से चिरल अल्कोहल यौगिक को 100% रूपांतरण और ee≥99.9% के साथ संश्लेषित किया गया (चित्र 8)।
प्रारंभ में, शोध कंपनी ने पेटेंट CN102066358B में उल्लेख किया कि डाइकेटोन यौगिक (4a) को एंजाइमेटिक विधि द्वारा 4b में अपचयित किया गया था, लेकिन प्रतिक्रिया के बारे में विशिष्ट जानकारी का खुलासा नहीं किया; बाद में, साहित्य (ऑर्गेनिक लेटर्स, 2012, 14(18):4938-4941) में यह बताया गया कि डाइकेटोन यौगिक को कीटोन रिडक्टेस ES-KRED-119 के उत्प्रेरण के तहत 81% की प्रतिक्रिया उपज और 99.2% के ee मान के साथ 4b में अपचयित किया गया था (चित्र 9)।
उपरोक्त एंजाइमेटिक विधि में प्रयुक्त कीटोन रिडक्टेस ES-KRED-119 को शांगके बायोफार्मास्युटिकल (शंघाई) कंपनी लिमिटेड से खरीदा गया था। शांगके बायोफार्मास्युटिकल ने पेटेंट CN202410502187.9 में एंजाइम को संशोधित किया है, और सब्सट्रेट सांद्रता 100 ग्राम/लीटर तक पहुंच सकती है।
एंजाइमेटिक असममित अपचयन काइरल अल्कोहल यौगिकों (4b) के संश्लेषण के लिए औद्योगिक आवश्यकताओं के लिए बेहतर उपयुक्त है। बाद के अध्ययनों ने उत्प्रेरकों में सुधार या कीटोन रिडक्टेस की स्क्रीनिंग और अनुकूलन पर ध्यान केंद्रित किया है, जिस पर यहां विस्तार से चर्चा नहीं की जाएगी।
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